为什么乙肝携带者不建议治疗？

Gypsophila · 发表于 2023-2-6 10:03:38

原题已经支录至知乎圆桌 » 当心「肝」捍卫战，理解更多肝炎的防备、检测、医治等相干成就，欢送存眷圆桌会商。
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转氨酶一般时，体内乱也是有病毒的，为何必然要比及肝功用没有一般时才开端医治呢？假设发明有乙肝照顾便开端医治，削减体内乱乙肝病毒数目，是否是能够制止病发，制止构成肝净毁伤呢？书籍上道乙肝病发是由自己免疫体系覆灭乙肝病毒时使肝净细胞受益构成的，当身材免疫不克不及识别乙肝病毒时，免疫体系借不敷老练，耐受性尚未被突破，医治有用，这为何有些人年齿很年夜了耐受性尚未被突破，有些人年齿比力小便已经突破了耐受性，岂非道年齿很年夜的人的免疫体系尚未这些年齿很小的人的免疫体系老练吗？大概道，耐受性并非免疫体系不可生构成的？战体内乱乙肝病毒数目不干系吗？ @Joying Wong@TNT TNT@TNT TNT

jCgT25J · 发表于 2023-2-6 10:04:31

谁说的不治疗？
明明就需要治疗，现在的观点是，更加积极的治疗，抗病毒。

q6o5kQ · 发表于 2023-2-6 10:04:45

这个提问是有误的；
因为目前界定的乙肝携带者（即抽血检查肝功能正常和彩超或核磁等未见肝癌肝硬化）有很大比例其实肝脏内部已经病变：有活动性炎症和/或肝脏纤维化。——你以为的只是携带者，事实上只是因为活动肝炎或肝纤维化没有外显出来或者没有严重到靠目前无创的检查手段监测出来。
上周末参加一个肝病学习会，我老师陈军教授跟我分享了他们最近的研究——1500例所谓的乙肝携带者做肝脏穿刺出来有800例内部是有明显病变，需要积极抗病毒及密切监测的）。
我们以为不需治疗的“灰区”其实已经潜移默化，一步步蚕食着肝脏。

为什么乙肝携带者不建议治疗？

肝脏作为一个没有神经且代偿强大的器官（只有三分之一的肝细胞健康，就能维持正常的代谢和运转）；在出现指标异常时，往往病变已经不轻；门诊经常遇到年年体检指标都正常，却突然发现肝硬化或肝癌的悲剧，而肝穿刺就是早期且准确反映肝脏内部真实病变的唯一手段。肝组织病变显示炎症和/或纤维化在2级以上是抗病毒治疗的依据之一。
我科肝穿病例（一）：
34岁，乙肝携带者，每半年复查一次，肝功能在内的各项检查都正常，乙肝病毒载量（HBVDNA）近期波动。肝穿提示2级炎症，1级纤维化，需要抗病毒。

为什么乙肝携带者不建议治疗？

我科肝穿病例（二）：
25岁，乙肝携带者活动，近半年转氨酶反复轻度升高，肝脏硬度值轻度升高（9.2）。肝穿刺提示3级纤维化(图二中染成蓝色的是纤维组织，包绕着紫红色的肝组织形成早期肝硬化的表现：早期假小叶结构）。

为什么乙肝携带者不建议治疗？

理论上讲，病毒静止，病毒量不管高低一般会稳定（免疫耐受期或免疫控制期），如果病毒数量或表面抗原变化，特别是由多变少甚至变无，反应了免疫系统在一遍遍清除病毒，而在斗争过程中肝脏就会产生不同程度的炎症和纤维化。我身边有个同事的母亲就是这样的情况：乙肝病毒和表面抗原自动转阴，提示自愈，但肝脏已经硬化，出现脾大、腹腔积液、食管静脉曲张等失代偿期并发症。
所以，反应病毒复制活跃的“大三阳”（对应高病毒载量），在未治疗的情况下，经过自己的免疫系统清除转为“小三阳”（低对应病毒载量）甚至自愈，更应该警惕血清里乙肝感染标志物转阴，病毒转为地下活动：仅存在于肝组织内的隐匿性感染（有流行病学调查推算概率为6.07%）；以及反复清除病毒过程中导致肝脏内部明显纤维化的情况。（下图可见，即便肝功能正常，年龄越大内部病变明显的占比越大；小三阳内部显著纤维化高于大三阳：49%&24%）。

为什么乙肝携带者不建议治疗？

我的个人意见是30岁以上的所谓“乙肝携带者”都建议完善肝脏穿刺明确内部真实病变。
看看最近扩大乙肝治疗的专家意见，未来的趋势很大可能是有病毒就治——对于这个观点我之前也持观望态度，直到上周的交流会，有专家提到下图的理念，提醒我要多角度的看问题：治不治，不仅要看疾病本身，也看药物，也看宏观和微观经济学。 @General Potato

为什么乙肝携带者不建议治疗？

vFSKOoqYwI · 发表于 2023-2-6 10:05:04

以前药物昂贵，容易耐药，疗程长，病人依从性差，所以把门槛设的高。现在药物价格大幅降低，耐药屏障高，门槛逐渐降低了，以后可能会零门槛。

q6o5kQ · 发表于 2023-2-6 10:05:39

最主要的原因是，目前不能彻底治愈乙肝。
试想，如果能彻底治愈乙肝，没有那个病毒携带者傻到不去治疗。
不能彻底治愈并不意味着就是绝症，相反，乙肝相对比较好控制。
一、乙肝携带者和乙肝患者有什么区别？

因为大部分乙肝携带者，由于肝脏不会发生炎症，身体跟正常人差别不大，而健康携带终生，不需要治疗；只有少部分乙肝携带者会随着免疫平衡被打破，成为乙肝患者，这时候才需要治疗。
这就明确了乙肝携带者和乙肝患者的区别：肝脏内是否有病毒引起的炎症，如有就是乙肝患者，没有则是携带者。

看看《中国慢性乙型肝炎防治指南（2014年科普版）》给出的数据：

慢性乙型肝炎病毒感染者有25%会在某一时期发病，出现肝功能的异常，变为慢性乙型肝炎患者，约75%是稳定的慢性携带者。

虽说目前治疗方法不能彻底清除病毒，治愈乙肝，但毕竟有很多乙肝药物上市，完全可以控制乙肝疾病的发展，能够让患者有好的生活质量，阻止疾病的进一步恶化，而且药物全部纳入国家医保，医药费也能够接受。

为什么乙肝携带者不建议治疗？

我们回到题主的问题：为什么乙肝携带者不需要治疗？
第一，现阶段医疗水平无法彻底治愈乙肝。
第二，乙肝携带者即使不治疗也不影响正常的工作生活。
第三，目前治疗乙肝的经验和方式，对乙肝携带者的效果并不明显。相反，对患者的效果相对比较理想。

二、哪里来的“乙肝三部曲”

携带者不需要治疗，患者则一定要治疗，把握好时机，及时给予有效治疗，就能最大限度的避免了肝硬化、肝癌的发生。切莫相信江湖传言“乙肝三部曲”，乙肝肯定会发展成肝硬化，最后必定是肝癌，这是绝对的谬论！这往往也是无良医院或药企的恶意扩大，渲染乙肝危害，引起患者或公众恐慌，从中谋取暴利。

引用蔡晧东医生图书《带你读懂2015年版慢性乙型肝炎防治指南》中的数据：

在慢性乙肝病毒感染者中，约有1/3会发展为慢性肝炎，这些慢性乙型肝炎患者如果不治疗，5年内有12%〜25%可能发展为肝硬化。肝硬化的患者如果再不治疗，5年内有20%〜23%可能发展为肝衰竭，需要肝移植；有6%~15%发生肝细胞癌变。

从中不难看出，即使在选择不治疗的情况下，也只有少数人会发展为肝硬化、肝癌。何况现在有很多科学有效治疗乙肝的方式，哪里来的“乙肝三部曲”，纯属谬论。

为什么乙肝携带者不建议治疗？

三、科学治疗，警惕虚假医疗

广告上常见的三氧自循环疗法、细胞疗法、免疫疗法等，有的甚至在中央台做软广告，也是忽悠人的，骗钱的。任何打广告的肝病医院，大家都要特别小心，因为根据规定，任何肝炎治疗广告都属违法。
根据广大乙肝患者反馈，也不要轻易相信武警、军队医院，因为这些医院的相关科室可能会对外承包，且以上医院地方卫生部门无权查处，你懂的。
有的不正规医院还会篡改体检单，把没病的“体检”成有病，然后过段时间后，再把体检单“打印”成病情逐渐缓解。所以如果乙肝患者怀疑医院不正规的，再找一家三甲医院的医生确诊。
祖传秘方之类的广告就更不要信了，乙肝病毒也是在20世纪中叶才被发现，何来“祖传”一说。

如何把握治疗时机？可不能靠直观感受，等有了临床症状也许就晚了。
必须定期体检，至少每年两次！！！
如何掌握治疗乙肝的最佳时机（精选）
乙肝携带者定期体检项目及频率，做到了可以“防癌”（重要）

参考资料：
中国慢性乙型肝炎防治指南（2014年科普版）
《带你读懂2015年版慢性乙型肝炎防治指南》蔡晧东著

98kqiX · 发表于 2023-2-6 10:05:44

谢邀，你的问题描述很杂乱，我稍微理了一理，你大概问了这么几个问题：

1.乙肝病人的肝损伤机理是什么？
2.什么是免疫耐受？
3.什么是免疫耐受期？
4.免疫耐受形成的机制是什么？
5.免疫耐受打破（也就是进入免疫清除期/肝炎发作期）的原因是什么，是否跟年龄有关？
6.为什么免疫耐受期的患者不用治疗？

然后我再补充一个问题：
7.什么情况下的免疫耐受期慢性HBV感染者需要接受抗病毒治疗？

把这些问题回答下来仿佛写了篇综述啊，事实上，这样的综述已经有好几篇了，还是中文的，盛京医院的窦晓光大牛写的，你可以自己找来看。
但，确实有很多慢性HBV感染者不理解为什么他们的病毒载量那么高却不用治疗，私信我问这样的问题的人不在少数，在此，我依托于窦主任的综述，对这一系列问题进行简要阐述。

1.乙肝病人的肝损伤机理是什么？
HBV病毒在肝细胞里面复制并不直接引起肝组织炎症和肝细胞坏死。当机体免疫系统能部分或完全识别HBV病毒时，HBV特异的CD8 T细胞能够识别并杀死HBV病毒感染的肝细胞。这种免疫清除会给肝组织带来炎症（ALT是肝脏炎症活动的直接指标），反复的炎症会带来后续的肝细胞外胶原沉积即肝纤维化/肝硬化。

2.什么是免疫耐受？
就是字面意思啊！机体的免疫系统不攻击、不清除病毒，与病毒和平共处……
免疫耐受跟免疫系统整体的成不成熟没有关系，成年的免疫耐受期慢性HBV感染者免疫系统可以很完备，单单就是对HBV病毒没有清除能力而已。

3.什么是免疫耐受期？（所谓携带者）
我国绝大多数慢性HBV感染者的感染途径是母婴垂直传播或幼年时期感染。新生儿垂直传播有90%的几率形成慢乙肝，1-5岁的幼儿水平传播有30%的几率形成慢乙肝，而只有1-5%的成年人急性感染HBV后会形成慢乙肝。
这些婴幼儿时期感染HBV病毒并慢性化患者在他们童年、青少年乃至成年以后的或长或短的岁月里都将处于免疫耐受期。
免疫耐受期的特点是：HBV DNA高复制（通常大于10的7-8次方，传染性强）、e抗原阳性、丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常，肝组织无或仅有轻微炎症。
这其实很好理解，免疫系统不攻击有HBV病毒复制的细胞，所以HBV病毒数量上不会大大减少（免疫清除期也就是肝炎发作期的患者的HBV DNA载量是远不如免疫耐受期患者那么高的，因为在免疫清除期机体免疫系统能部分识别HBV病毒了，开始对有HBV病毒的细胞攻击力，病毒载量自然会下去几个次方），没有攻击就没有伤害，所以肝组织没有或仅有轻微炎症，ALT不会增高。
值得一提的是，基本上没有e抗原阴性的免疫耐受期，因为e抗原的清除即是免疫反应的结果，既然已经有了免疫识别与免疫反应，也就不存在所谓免疫耐受了。

4.免疫耐受形成的机制是什么？
具体机制目前业内仍然不是特别清楚，但有一些推论。

传统学者认为，HBV感染的孕妇母体里可溶的e抗原在妊娠期即可进入到胎儿体内，诱导产生中枢性免疫耐受，e抗原还能通过影响Toll样受体介导的信号转导通路实现对宿主固有免疫系统的抑制作用。你们可以理解为胎儿的免疫系统还在发育的时候，还在学着认周围“自己人”的时候，HBV病毒的成分就已经在胎儿的环境里面了，胎儿的免疫系统从此会认为HBV病毒组分是“自己人”，不去主动攻击。
但也有一部分学者认为，胎儿的免疫系统实际上是完善的，实际上很早的时候就能分清敌我的，只是出于进化上的原因，出于保护自身的目的，为了避免在宫内发生剧烈的炎症反应而不去“触发”自己的免疫应答。
多数学者认为，HBV特异性T淋巴细胞的缺失和耗竭在免疫耐受的形成中也起了重要作用。导致HBV特异性T细胞耗竭的原因有：(1)T淋巴细胞接受各种细胞（如树突状细胞DC、人角质形成细胞、肝血窦内皮细胞）递呈的HBV抗原时．共刺激信号较弱．结果是T淋巴细胞不但没有被激活，反而转为耐受状态；(2)T淋巴细胞在长期高浓度HBsAg和HBeAg环境下，失去了产生白细胞介素IL-2、肿瘤坏死因子TNFα、细胞毒性及增殖反应等效应功能；(3)T淋巴细胞表面程序性死亡分1(programmed death-1，PD-1)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)等抑制性受体的高表达使T淋巴细胞仅能分泌少量干扰素(IFN)Y，且不能分化为记忆T淋巴细胞。这些因素的综合结果就使以特异性T淋巴细胞增殖能力减弱、IFNγ和TNF α分泌减少和特异性T淋巴细胞杀伤功能低下为特征的T淋巴细胞功能耗竭。
但也有部分学者发现，免疫耐受期的慢乙肝患者仍有较好的T细胞数量、较完备的T细胞种类以及良好的T细胞免疫应答，HBV特异性的细胞免疫并不是完全缺失的，这些研究甚至给“免疫耐受”这个说法带来了挑战。例如Antonio Bertoletti等就做出了如此假设：他们认为HBV特异性的T细胞在免疫耐受期患者中就存在，而且能识别被病毒感染的细胞，但却不招募炎症细胞，因此这种免疫反应是“非炎症性”的。

Anyway……扑朔迷离是不是……这些事情还是留给科学家去搞吧……

5.免疫耐受打破（也就是进入免疫清除期/肝炎发作期）的原因是什么，是否跟年龄有关？
还是先大致说说免疫耐受打破的概念。什么是免疫耐受打破？也是字面意思啊！
以前免疫耐受期机体免疫系统与病毒和平共处，好日子一去不复返！一言不合就…认识了！…掐上了！…
然而很不幸，免疫系统心有余而力不足，能做到的仅仅是能认识病毒、攻击有病毒的肝细胞而已，却没有足够的本事彻底清除病毒…
结果病毒势头虽然被压制了一些，但仍在复制，免疫系统也仍孜孜不倦的继续破坏有病毒的肝细胞…好心办了坏事不是…肝脏疾病只能无休止的进展……
回到问题本身。关于年龄，说没关其实也有关，说有关其实也没关。其实跟免疫耐受的机制目前不甚明了一样，免疫耐受打破的机制目前也不是很明确……
免疫耐受打破大致发生在平均33岁的时候，但的确如题主所说，很小的孩子就可能已经打破了免疫耐受（不一定是个坏事情，可能早期用上干扰素疗效会相当好），也有很老的老年人ALT却一直是正常的（不一定是个好事情，对于中国这种实际上定的偏高的ALT正常范围以及绝大多数中国人拒绝肝穿的特点，老年免疫耐受期的患者是要打个大问号的。事实也的确如此，很多很多中老年初治的ALT正常的慢性HBV感染者一来医院就已经是肝硬化、肝癌了，还能称他们是免疫耐受期么？）
我们可以推论的是，慢性HBV感染者随着年龄的增长，病毒在机体的免疫压力下也在不断地发生变异，可能就是这种变异的HBV病毒最终激活了机体免疫系统而进入免疫清除期，机体在清除病毒的同时，也会引起肝脏病变。
免疫耐受打破以后，ALT会不同程度的开始升高，但这种升高可以是间断的（这就是免疫耐受期也要密切随访的原因，这一次ALT正常不代表它真的正常，不代表它上一次或者下一次也正常），有时候也有可能ALT还是正常的就已经发生了明显的肝损伤。所以，单纯用ALT升高来判定免疫耐受打破是非常粗略的，很容易漏诊。
其实，免疫耐受打破也有一些其他的“迹象”可寻，他们都是机体针对HBV病毒的免疫激活或者部分重建的征象（身体和病毒开始干仗了，病毒势力被打压了），比如：

病毒DNA载量下降且ALT升高（哪怕只是轻度的升高）
病毒DNA仍阳性，但e抗原从阳性变成阴性
表面抗原定量下降

上述三个征象需要看HBV
DNA及两对半定量的动态变化，这也是为什么免疫耐受期患者也需要规律随诊的原因。有时候不要盲目质疑医生在ALT不到2倍的时候就开始给你抗病毒，他判断你免疫耐受打破是有道理的，他看到的东西比你多、比你远。

6.为什么免疫耐受期的患者不用治疗？
目前在临床上对于真正处于免疫耐受的感染者，所有国内外指南推荐的意见都是暂时不进行抗病毒治疗，但要定期随访检查，当ALT升高时再启动抗病毒治疗。
原因如下：

带来肝纤维化、肝硬化和肝癌的是“炎症”，治疗的原则也应该是有炎症才治疗。真正的免疫耐受期患者没有肝损伤或仅有轻微肝损伤，肝功能正常，疾病不进展，没有必要治疗。病毒载量高你让它高好了，你们可以和谐共存，需要注意的是每3-6个月复查病毒学、生化学及肝脏影像学检查，随时警惕免疫耐受打破即可；
一部分慢性HBV感染者（虽然很少）能够自己自发的发生免疫清除而进入免疫控制期；
目前中国上市的5种核苷类似物口服抗病毒药物以及普通/聚乙二醇干扰素，对于免疫耐受期患者的抗病毒疗效都比较差，盲目抗病毒容易筛选出耐药株，影响后续的治疗。

7.什么情况下的免疫耐受期慢性HBV感染者需要接受抗病毒治疗？
我们还是把题目置换成“什么情况下ALT不高于2倍上限的慢性HBV感染者需要接受抗病毒治疗”好了。因为免疫耐受期是真包含于ALT正常的慢性HBV感染人群中的，但ALT正常的慢性HBV感染人群不一定是免疫耐受期。
真正能够判定免疫耐受打破的只有肝穿，肝活组织检查看到了“活动的炎症”，才能直接证明免疫系统开始攻击HBV感染的肝细胞了。
病友们要理解医生希望患者接受肝穿的心情，我们知道肝穿是有创的，知道你们有很多顾虑，但我们害怕漏诊、害怕病情延误，害怕打着“免疫耐受期”旗号的“免疫清除期”患者，害怕表面ALT正常，实际上肝损伤、肝纤维化仍在发生的隐匿性的肝炎……
到底哪些ALT不高于两倍上限的慢性HBV感染者需要开始抗病毒治疗？

肝硬化患者。事实上WHO指南说的非常清楚：“存在代偿期或失代偿期肝硬化证据（或成人患者APRI评分>2分）的所有成人、青少年和儿童慢性乙肝患者，无论其丙氨酸氨基转移酶水平、乙肝e抗原状态或乙肝病毒DNA水平如何，均需治疗（强烈推荐，中等质量证据）”
ALT虽然不高于2倍上限但是高于正常范围，排出了其他ALT升高的原因，持续3个月以上，应考虑肝组织学检查以及无创肝纤维化检查，如果存在明显的炎症或者纤维化应启动抗病毒治疗；
ALT持续正常，但同时存在肝硬化、肝癌的家族史且年龄已大于30岁，应考虑肝组织学检查以及无创肝纤维化检查，如果存在明显的炎症或者纤维化应启动抗病毒治疗；
妊娠中后期免疫耐受期的妇女如果DNA载量大于2*10的6次方，可以于24-28起予以替诺福韦、替比夫定或拉米夫定抗病毒做母婴阻断，产后1-3个月可以停药。大部分患者停药后病毒会逐渐回到原来的水平，今后视作正常的免疫耐受期人群，将来的抗病毒指征也与正常人群相同。

参考文献
1. 慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）
2. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection（2015WHO指南）
3.窦晓光，乙型肝炎病毒感染的免疫耐受状态是否需要打破，中华肝脏病杂志2012年10月第20卷第10期 730-732
4.丁洋，窦晓光，丙氨酸氨基转移酶正常的慢性乙型肝炎病毒感染治疗策略，胃肠病学2016
年第21卷第2期 65-68
5. Bertoletti A, Kennedy PT. The
immune tolerant phase of chronic HBV infection: new perspectives on an old
concept. Cell Mol Immunol. 2015 May;12(3):258-63.

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